· Homólogo de Receptores de Fatores de Crescimento:
O ERB b é uma versão truncada do Receptor do EGF codificado pelo gene do Avian Erythroblastosis Virus ("erb-b"). Esta forma do Receptor não conta com o domínio de captação do EGF extracelular, sendo ativo mesmo na ausência desse fator de crescimento.
O ERB a (p65^{erb a}) é uma forma variante do receptor do hormônio tireoideano
 

· Proteínas Tirosina-Quinases:
50% de todos os oncogenes estão nessa categoria.
Autofosforilação com feed back Positivo, transformando o IP em PIP₂.
Rous Sarcoma Virus("src"); Abelson Murine leukemia Virus ("abl"), vrz, neu, Yamaguchi 73 sarcoma Virus ("yes"), fgr  

· Proteínas Captadoras de GTP (Proteínas G):
p21^ras codificado pelo gene do Rat sarcoma Virus, mimetiza a proteína G. Trata-se de uma unidade a com uma mutação num ponto que modifica tão somente um aminoácido, (substituição de glycina no códon 12) mas que com isso reduz ou mesmo impede a atividade de GTPase, de maneira a impedir também a desativação do sistema do Inositol. É como emperrar uma chave, de maneira a tornar impossível o desligamento...  

· Proteínas Reguladoras da síntese de PIP₂:
Proteínas que estimulam a síntese de Fosfatidil Inositol difosfato (PIP₂), conseqüentemente aumenta a síntese e a metabolização do IP₃, assim como a liberação de Ca⁺². Quando a síntese de PIP₂ é bloqueada, ocorre redução do Ca⁺² intracitoplasmático.
Rous Sarcoma Virus ("src") e UR2 Sarcoma Virus ("ros") são oncogenes que codificam proteínas com essa atividade.  

· Proteínas Reguladoras da Transcrição: Nucleoproteínas (Fatores de transcrição) que se conectam ao DNA participando diretamente na sua replicação.
p110^myc , codificado pelo gene do Myelocytomatosis Virus; aumenta a síntese de mRNA em 40 vezes, em 45 minutos.
p55^fos, codificado pelo gene do FBJ osteossarcoma Virus; aumenta a síntese de mRNA em 40 vezes, em 120 minutos.
p48^myb, codificado pelo gene do Avian myeloblastosis Virus

• Latência:
  
  
• Seleção de clones atípicos que apresentem:
  
  
• Vantagem de crescimento (maior viabilidade dos oncócitos e maior ritmo de crescimento para vencer a concorrência contra outros clones);
  
  
• Maior resistência a` vigilância imunológica (através de secreções imunodepressoras, ou através de "crescimento mudo"/ pequenas quantidades de neo-antígenos, em vez de estimular síntese de anticorpos, pode inversamente consumir os anticorpos que já existiam antes. Assim, com um crescimento inicialmente muito lento, quando a neoplasia alcançasse volumes necessários para realmente promover resposta imune, a neoplasia já estaria volumosa o suficiente para não ser rejeitada.
  
  
• Após a seleção, ocorreria a proliferação clonal que conduziria ao aparecimento de brotos sólidos, respeitando ainda [na fase de latência] a membrana basal.

• Promoção ou proliferação neoplásica ou ainda cancerização tissular:
  
  
• Decorre da ação continuada de substâncias irritantes (denominadas "Co-carcinógenos" ou "Promotoras"), cujo efeito não depende da dose ou potência e sim do tempo de ação e da intensidade das reações que determinam. A maior parte das substâncias envolvidas são iniciadoras e promotoras, ainda que não simultaneamente (a atividade promotora não ocorre paralelamente com a iniciadora). Por esta razão, os promotores, além de induzir proliferação celular e diminuir o período de latência, podem ainda diminuir a dose necessária da substancia iniciadora quando a exposição é simultânea.
  
  
• Trata-se de um processo lento, prolongado, caracterizado por reação inflamatória hiperplásica e posteriormente por autonomia proliferativa da célula transformada. Requer continuidade e repetição. Determina aumento das discarioses (as alterações cromossômicas aumentam com a evolução das neoplasias) e também das cariocineses (com elevação do índice mitótico e aumento da probabilidade de mutações), e conseqüente aumento da população de oncócitos pelo aumento da "fração de crescimento" (aumenta o número de células em mitose, ainda que diminua a velocidade do ciclo mitótico). Assim é a fase de promoção que leva à exteriorização ou expressão clínica da neoplasia.

• Conceito:


Grupo de lesões, geralmente epiteliais, que são potencialmente cancerosas, ainda que não necessariamente e invariavelmente evoluam para o câncer. No entanto, com uma freqüência significativa precedem as neoplasias.

Algumas controvérsias:


• Leucoplasia x atipia celular ?
  
  
• Enquadramento de coristias, hamartias, e heterotopias (sem suporte clínico, estatístico e experimental);
  
  
• "Displasia" mamaria" [hiperplasia/ mastopatia fibrocística] (respostas diferentes e independentes às disendocrinias).

• Nomenclatura e classificação:
  
  
• Displasia (gr."dis" = dificuldade/ distúrbio +"plásso" = formar): Distúrbio na formação. Conceito muito abrangente e confuso.
  
  
• Termo genérico que, afetando um órgão, abrange vários distúrbios do desenvolvimento e do crescimento (processos regressivos, freqüentemente ligados a` condições genéticas). Exemplos: displasia Coxo-Femural, displasia fibrosa do osso, etc...
  
  
• Quando afeta um tecido, abrange os erros locais de desenvolvimento (Hamartias/omas e Coristias/omas) e as "displasias adquiridas" ou "Hiperplasias atípicas", que são as verdadeiras lesões pré-malignas e afetam principalmente as mamas e cérvix. Trata-se de uma resposta proliferativa, comum nas irritações crônicas, acompanhadas de perda de diferenciação, de atipia celular (pleomorfismo e hipercromasia) e perda da progressão regular normal de células germinais a` células totalmente diferenciadas, com mitoses em posições anormais.

• "Carcinoma in situ" ou "Ca pré invasivo": É uma hiperplasia atípica com todas as características de neoplasia maligna, exceto a capacidade invasiva. Está confinado a` camada epitelial, provavelmente devido ao fato de que ainda não ocorreu proliferação vascular na massa neoplásica (SLAUSON & COOPER, 1984).

• Leucoplasia: Espessamento hiperplásico circunscrito, esbranquiçado, do epitélio pavimentoso das mucosas [oral, labial, esofágica, vesical, cérvico-uterina, vulvar, etc...], com acantose, hiperceratose, e as vezes atipias celulares.

• Outras lesões pré malignas (pouco interesse em medicina veterinária.): Mastopatia fibrocística, atipias epiteliais da cérvix uterina, ceratose actínica senil, "Doença de BOWEN", "Eritroplasia de QUEIRAT", "Doença de PAGET", xeroderma pigmentoso, radiodermites, adenomas polipoides do cólon e estômago, metaplasia intestinal da mucosa gástrica, polipose vesical, nevos pigmentados salientes, etc...

•  A malignidade de uma neoplasia varia conforme o tipo e a fase (inicial, avançada ou terminal) da mesma. A graduação da malignidade pode ser feita microscopicamente considerando o grau de diferenciação dos oncócitos, a invasividade e o índice mitótico da neoplasia.
  
  
• O estadiamento (ou estagiamento) é mais uma forma de avaliação clínica que anatomopatológica da evolução dos tumores. Leva em consideração várias técnicas como Raio X, Laparoscopia, biópsias, tomografia, ultra-sonografia e exames de patologia clinica (detecção dos chamados "Marcadores Tumorais"- ex: "Proteína de Bence-Jones" no Plasmocitoma/Mieloma Múltiplo; "alfa proteína fetal" no Carcinoma Hepatocelular e Teratoma testicular; "Antígeno carcinoembrionário"/CEA nas neoplasias do trato respiratório, gastrointestinal, pâncreas e mama; "Fosfatase Alcalina" em várias neoplasias).
  
  
• O método de estadiamento mais utilizado em medicina para as neoplasias em geral é o "TNM" da União Internacional Contra o Câncer, publicado em 1958. "T" significa as qualidades do Tumor primário (diâmetro da massa, invasão e infiltração nos tecidos vizinhos). "N" significa linfoNodos e indica o comprometimento ou não dos linfonodos regionais. "M" significa Metástases e realça sua presença. A principal falha dos sistemas de estagiamento é a sua incapacidade de abranger os numerosos casos de neoplasia aparentemente local ou regional onde estão presentes micrometástases indetectáveis aos métodos diagnósticos atuais.

• Oncologia experimental (ppte em camundongos atríquicos e carcinógenos químicos),
  
  
• Patologia humana e animal espontânea,
  
  
• Cancerização "in vitro" (as culturas de tecidos, após "n" gerações, geralmente sofrem transformação maligna).

• Da irritação crônica (VIRCHOW);
  
  
• Do desvio embrionário (CONHEIM);
  
  
• Da diferenciação defeituosa pós embrionária (RIBERT)
  
  
• Do desvio metabólico (WARBURG, 1925/25): "O crescimento descontrolado dos oncócitos se relaciona com desvio metabólico expresso pela glicólise aeróbica".
  
  
• Da uniformização bioquímica dos oncócitos (GREENSTEIN, 1955)
  
  
• Da deleção de repressores (MILLER, 1945): Perda ou alteração permanente de fatores protéicos capazes de controlar o crescimento celular.
  
  
• Da mutação (de células somáticas, por cancerígenos):

· . Argumentos favoráveis:

• As alterações celulares são hereditárias (i.e., as características dos oncócitos são transmitidas a` descendência);
  
  
• O UltraVioleta é mutagênico (dímeros de thymidine no DNA) e também oncogênico.
  
  
• A grande maioria das neoplasias naturais são monoclonais.
  
  
• São necessárias "n" alterações no DNA para se originar um câncer, e se um indivíduo já é portador de alguma, existe maior predisposição ("Multiple hit hipothesis").
  
  
• A inibição no reparo ao DNA pós replicação diminui a carcinogênese, mas aumenta a toxidez do carcinogênico.
  
  
• No xeroderma pigmentoso, existe maior capacidade de reparo às lesões no DNA, aumentando assim a freqüência de reparos pós replicação e a probabilidade de erros na reparação predispondo às mutações e a` oncogênese.

· A deleção enzimática derivaria de alterações no mosaico das unidades de membrana do RE, diminuindo a estabilidade da associação RNAm-Sítio de membrana (mêmbrom), descontrolando assim a síntese de proteínas específicas.
 

· Generalizante demais. Na maior parte das neoplasias Não pode ser demonstrada a existência de vírus (argumento desfavorável), talvez pelo "mascaramento" ou "lisogenização" (integração total ou parcial do genoma vírico no genoma celular gerando uma mutação/ inserção do vírus através de ligações com radicais livres determinando modificações na sucessão das bases do DNA (HASUMI, 1986 - aponta 84 tipos de vírus oncogênicos).
 

· Células susceptíveis a` carcinogênese possuem estruturas lábeis no DNA, capazes, sob estímulo adequado, de se tornarem livres e independentes. Os segmentos livres ("Pró- vírus"), seriam capazes de replicação e de integração noutros pontos de seqüência do DNA.
 

· A seqüência de DNA ("Protovirus") de uma célula X codifica um RNA que, agindo como um vírus, se transfere para outra célula(Y), e codifica nesta um DNA idêntico ao protovirus, que se integra no DNA de Y provocando mutação. A transcrição do virogene ou do protovirus em RNA e sua tradução em proteínas pode ocorrer com intensidade e extensão variáveis, dependendo da regulação e interação de genes. A expressão parcial do virogene determinaria a transformação maligna, enquanto a expressão total do virogene inteiro levaria a` produção de novos vírions.

· A questão que fica é quem veio primeiro? (o ôvo ou a galinha?/ os oncogenes são de origem celular e se incorporaram a alguns vírus/"Protovirus", ou se originaram dos vírus e foram por eles incorporados nas células/"virogene" ?).

· A causa primária das neoplasias seria uma desregulação gênica, i.e. uma alteração no sistema genético e epigenético complexo responsável pela regulação da reprodução e diferenciação celular. De acordo com esta teoria, todas as células teriam uma bateria de genes (reguladores e estruturais). Nesta bateria haveriam genes do crescimento, cuja função seria determinar e regular a reprodução e a diferenciação celular. Tais genes, por mutação, originariam os "oncogenes", variáveis e hereditários (donde a predisposição familiar às neoplasias e lesões pré malignas). Os oncogenes ocasionariam transformação maligna quando:

• a mutação afetasse a expressão dos genes do crescimento;
  
  
• a mutação afetasse os genes reguladores dos genes do crescimento. A deficiência no sistema de regulação poderia ser o causador de desrepressão e/ou ativação do crescimento celular.
  
  
• Esta deficiência no sistema de regulação poderia ser por:
  
  
  • Alteração nos mecanismos de reparo do DNA, favorecendo o acúmulo de mutações; ou
    
    
  • Alteração nos mecanismos epigenéticos (nos processo normais de regulação gênica, envolvendo mais diretamente proteínas e RNA e não o DNA).
    
    
  • a mutação decorresse da introdução de oncogenes exógenos desconhecidos dos mecanismos de regulação gênica, veiculados pelos vírus oncogênicos (Obs: Nem todos vírus oncogênicos portam oncogenes, alguns são meramente mutagênicos, quando se inserem nas seqüências dos genes reguladores do crescimento).
    
    

  Sabe-se hoje que a expressão dos oncogenes é também detectável em células normais, em baixo grau, estando amplificada nos oncócitos. Esta observação sugere um "efeito de dosagem" (tipo "cascata"/ como a ativação do complemento e da coagulação do sangue; ou tipo "rede auto-reguladora"/ como no sistema imunológico) como responsável pela transformação maligna.